2021下半年以来，医药通过设计和构建功能性的生物分子元件、途径和网络，合成生物学正在通过多个方面改变着我们的生活，有如大宗化学品的生物制造、食品原料的精准发酵、农业微生物的重新设计，以及各类疾病的疗法研发。

而提及合成生物学在医药和健康上运用，最为人所熟知的，便莫过于mRNA疫苗和CAR-T疗法了。不过，单单此2项技术显然并不足以概括医药和健康这一庞杂议题，包括疾病机制认识、药物发现、工程生物疗法在内等方向上，合成生物学也都展现出其广阔的应用潜力。 

2022年10月30日，Springer官网上线了一本名为《Microbial Engineering for Therapeutics》的论文集，在该论文集中，研究人员从各个角度介绍了合成生物学之于医药和健康领域的应用，包括有 “疾病机制认知”“疫苗”“药物发现和生产”“工程生物诊断传感器” 等等。

本文整理了其中的部分内容，并以此为基础补充了 “工程生物疗法”“基因治疗”“细胞疗法”“器官异种移植” 等多个方向内容，并将其划分为了 “分子”“细胞” “生态”3个层面，以期对于该主题进行一个较为全面的阐述。

01分子层面

低成本的基因组测序和快速的序列组装，为合成生物学大规模的设计、构建和筛选提供了技术基础。正因于此，研究人员才能够通过重组的形式来认知 “疾病机制”、设计 “合成疫苗”，以及应用于 “基因治疗” 等。

疾病机制认知

首先，是在病原体的机制认知上，典型的研究实例莫过于 H1N1 病毒基因组以重组的形式得以重建，在此基础上，研究人员对其开展了病原体主要毒力成分的功能检查，并且在一项研究中，发现一共有着 8 个基因是导致病毒高毒力的原因。 病原体的分析是一方面，其次，合成生物学的发展还为疾病机制的研究提供了全新的视角，这一方面上的典型案例有如原发性无丙种球蛋白血症，通过在黑腹果蝇细胞中进行的基因重构，研究人员成功地建立了疾病模型，并以此获得了与疾病相关的关键见解。

合成疫苗

分子层面上的设计组装正被广泛地应用于疫苗领域，mRNA 疫苗便是其中的代表。mRNA 疫苗是通过将 mRNA 序列引入细胞来发挥作用，其最大的潜在优势在于适用于合成生物学的生物设计：通过了解病毒的基因组，研究人员便可以直接设计得到疫苗。

同样的，合成生物学设计也适用于 DNA 疫苗，不过如果依赖于细胞培养物中的质粒扩增，则其生产会比 mRNA 疫苗来得更为复杂。此外，还可以利用合成生物技术来重编程基因以产生减毒病毒，活体的减毒脊髓灰质炎病毒疫苗的成功构建便是这其中的典型案例。

基因治疗

基因治疗，则是合成生物学已经产生重大影响的另一个关键领域。这其中最先产生影响的，无疑便是核心议题：递送载体。以最常使用的腺相关病毒（AAV）载体的改造为例，在其所涉及的衣壳设计和重组核酸片段方向，合成生物技术的工程化设计，几乎是其载体改进的首选方法。 

合成生物技术在载体改造上的运用包括但不限于降低载体的免疫原性、增强载体的靶向递送等等。同时，载体还可以携带合成基因回路来拥有与环境的交互能力，从而实现更加复杂的、动态化的递送过程。

除了对于递送载体的改进，合成生物学还可以被设计作为基因治疗的疗法本身，比如合成基因回路，便为基因治疗提供了一种更为可控的方法，包括了动态的沉默、激活和调整所需基因表达的能力。

工程噬菌体 / 病毒疗法

由于噬菌体和病毒并不具有完整细胞结构，因此我们将其归纳到分子层面进行介绍。噬菌体是一种感染细菌的病毒，随着细菌抗生素耐药性日益受到关注，合成生物学的发展又重拾起了将近 100 年前的想法，即使用噬菌体来对抗细菌病原体。 

该方向的设计思路为：工程化改造噬菌体，来使其靶向特定的病原体和病理机制。这其中的一个实例是工程化改造大肠杆菌特异性噬菌体 T7 来增强其杀菌能力，具体为表达用于生物膜降解的 DspB 酶，而生物膜则是为细菌提供应对抗生素和宿主防御的抗性来源之一。

除了噬菌体外，一些具有特异性的病毒也可被作为工程疗法的设计对象，这其中典型的有如肿瘤特异性的溶瘤病毒，包括基因线路调控在内的合成生物学设计可以赋予病毒许多全新的功能，比如识别生物标志物、分泌免疫因子刺激抗肿瘤免疫反应等等。

02细胞层面

细胞层面上的设计和构建是合成生物学的经典操作，而通过工程化改造后的细胞将被赋予崭新的功能以实现特定目标，而在医药和健康主题上的这些目标或应用领域包括了 “疾病诊断”、“药物发现与生产”、“细胞疗法” 和 “工程微生物疗法” 等等。

疾病诊断

当正常人体发生疾病或异常时，体内相关的生理分子就会出现波动，这些分子包括了与健康和疾病相关的如白细胞介素 - 1β、肿瘤坏死因子和干扰素 -γ 等等，以及一些特定疾病产生的异常分子，如糖尿病中的葡萄糖等。

而通过在细胞中设计传感电路，便可以对这些分子做出反应。这其中，一个典型示例是 Timothy Lu 团队发表于 Science 的胃肠出血检测器，其通过改造大肠杆菌 Nissle 1917 而构建得到一个细菌血液传感器，其能够识别血红素并发出诊断的荧光信号。

工程微生物疗法

治疗往往可以随着诊断同时进行，特别是当所识别的信号分子具有特异性的时候。目前，已经有许多种类的微生物被工程化改造开发为活体生物疗法，除了常见的大肠杆菌 Nissle 1917 外，还有李斯特菌、乳酸乳球菌、沙门氏菌和螺旋藻等等。 

当前在商业化临床试验当中的苯丙酮尿症（PKU）管线，便是该应用方向上的一个典型的研究案例，其通过改造大肠杆菌 Nissle 1917 表达相关酶来帮助机体代谢苯丙氨酸；此外，通过改造螺旋藻来表达靶向弯曲杆菌的单链抗体片段，则是另外一个很有意思的研究项目。

细胞疗法

工程生物疗法是一个广泛的议题，除了以微生物外，细胞自然也是可以作为改造的对象。近些年以来，工程化细胞疗法已经取得了长足的发展，有如 T 细胞、B 细胞、NK 细胞，甚至红细胞，都被用作疗法设计的对象。 

该方向上，CAR-T 无疑是最具代表性的合成生物学设计，嵌合抗原受体（CAR）是模块化融合蛋白，由细胞外抗原识别元件、跨膜结构域和细胞内信号结构域所组成。而通过将 CAR 分子工程化改造进入 T 细胞当中，可以使后者具有额外的抗原特异性来重新定向靶细胞。

很显然，不论是 T 细胞还是 CAR 分子，都是成为合成生物学设计和改造的对象。在先前的一项研究当中，合成生物学设计中的经典逻辑门也被引入，来用以创建能够识别两种抗原但不能单独识别任何一种抗原的工程 T 细胞。

药物发现与生产

 除了用于诊断和治疗外，利用合成生物技术改造的细胞也被应用到了与药物相关的领域。在药物发现上，已经开发出了合成哺乳动物基因回路的药物筛选方法，这种方法包含响应转录因子和同源合成启动子。 

这些回路根据不同的筛选目标而设计，之后包含有该回路的哺乳动物细胞将会暴露在化合物文库中，在存在具有特定生物功能活性的分子与之相互作用的时候，报告基因将被表达从而实现筛选。而新型抗结核化合物 2 - 苯乙基丁酸酯，则正是通过此种方法筛选得到的。

除此之外，合成生物学也为发现新型抗癌药物提供了全新的方法论。细胞毒性抗癌药物被认为通过靶向 DNA 复制并优先杀死活跃分裂的细胞来区分癌组织和正常组织，一项研究便通过设计改造细胞系，使其模仿肿瘤细胞的特征以用作新型抗癌药物的高通量筛选。 

最后，药物生产也是细胞层面上合成生物学的关键应用，合成生物领域的代表性案例 “抗疟疾药物青蒿素前体的生物合成” 长期以来便为人所津津乐道。当然，可以通过生物合成的自然不仅仅是小分子药物，比如单克隆抗体，也是可以通过重组的方式来进行生产。

03生态层面

肠道微生物组研究的兴起为疾病研究带来新的可能。为了了解其中的原理并设计新的疗法，研究人员正在建立被称为合成生态系统的不同细菌的组合。合成生态系统的一个优势在于可以根据不同细菌的特性来分配不同的代谢任务，即所有功能的生理压力都不会只放在一种细菌上。 

该方向的研究在最近也取得了瞩目的进展，近期的一篇 Cell 上，来自斯坦福大学的研究人员成功在小鼠体内构建了一个由 119 种细菌物种所组成的合成微生物群落，提供了一个理想的肠道微生物组研究模型。

而在近些年间，合成微生物群落在疗法上也在不断地取得进展，其已经被设计用于改善艰难梭菌感染、自身免疫病、炎症性肠病治疗和辅助癌症免疫治疗等，这些群落在动物模型中取得了良好的效果，部分已经进入临床试验阶段。 

在大多数情况下，这些生态系统由天然存在的微生物所组成，不过，由于自然选择是有限的，因此也有研究人员正在尝试利用工程菌来构建合成微生物群落，这或许是未来的一个发展方向。

04器官异种移植

最后，还有一项合成生物学之于医药不得不提的进展，那便是：器官异种移植。在今年早些时候，一位 57 岁的男性患者在马里兰大学医学中心（UMMC）接受了基因编辑猪心脏的移植手术，该手术是 “世界首创”，标志着一项潜在的医学突破的出现。 

为了使这种猪到人的异种移植成为可能，研究人员对猪基因组进行了 10 个基因的改造，包括人类基因的添加和猪基因的敲除和改变。

近年来，在理解异种排斥反应的分子机制方面取得了重大进展。由于合成基因组学和基础基因组学的进步，使得异种移植已经成为可能，虽然它们只是整个移植过程的一小部分。随着这类工作的完善，对人类的影响无疑将是巨大的。