近年来最火爆的饮食方式莫过于：限时进食（Time Restricted Feeding, TRF）。
TRF是指，把一天的食物消耗窗口限制在4-10小时的时间段内，属于间歇性禁食的一种方式。无论是明星减肥还是科学研究，TRF都占据了一席之地。众所周知，TRF能够带来诸多的健康益处。除了人们熟知的“减重”之外，限时进食还能积极影响多器官以及肠道微生物，从而改善代谢疾病、癌症、免疫系统以及情绪变化等。近日，Cell Metabolism上最新刊登的研究揭示TRF的又一大健康益处，并解释了背后的“奥秘”——来自北京大学第三医院的研究团队发现，控制在每天早上7点到下午5点进食，剩下的14小时禁食，坚持4周，能够有效地改善脂肪肝。不过，TRF之所以能发挥改善代谢相关脂肪性肝病（MASLD）或脂肪性肝炎（MASH）的作用，竟是因为一种小小的肠道菌！而正是这种肠道菌，还能介导5:2轻断食法发挥改善脂肪肝的作用。何许菌也？且听下面分析。
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.07.004
在这项为期4周的临床干预研究中，19名患有MASLD的受试者参与到TRF试验。
早上7点到下午5点的10个小时内，受试者可以随意进食；而在下午5点以后到第二天早上7点的14个小时被要求禁食。算起来，这种“过5不食”的间歇性禁食法比常见的16+8轻断食法还要能多进食2小时呢，岂不是更轻松！
在试验前后，研究者采集了受试者的粪便和血液样本，包括肝功能和血脂异常的代表性指标。
数据显示，坚持4周“过5不食”的方案后，MASLD患者的血浆丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）指标明显下降；此外，肝脏脂肪变性指数（HSI）也显著降低，可见坚持TRF能够有效改善肝损伤。
试验过程和肝功能指标的变化情况
“遇事不决，肠道菌群”！紧接着，对受试者粪便样本进行全基因组猎枪测序观察到，4周的TRF方案后，α-多样性略有增加，干预前后的肠道菌群组成和丰度也出现了差异。
尤其是梭菌目的瘤胃球菌（R. torques），其丰度显著增加。进一步的火山图证明，R. torques在增长趋势图中“拔得头筹”，而紧随其后的是哈式梭菌（C. hathewayi）。
LEfSe分析
火山图分析结果在众多的肠道菌群中，如何证明R. torques是冠“菌”呢？
为了验证并找到“介导TRF改善MASLD的关键菌种”，研究者进一步开展了为期8周的动物实验，该结果与人群试验高度一致——每天10小时的TRF之后，小鼠的ALT和AST水平显著降低，同时体重和肝脏重量也有所下降；进一步的细胞油红O染色显示，TRF明显改善了MASLD小鼠的肝脏脂肪变性情况。当然，最为重要的一点是：TRF组R. torques的丰度明显增加。不过，当研究者分别使用R. torques和C. hathewayi灌胃小鼠后，结果更为明显。前一个组中，MASLD相关指标得到了明显改善，肝脏脂滴也有所减少，但后一个组里却没有出现任何变化。相反，当研究者剔除了R. torques之后，小鼠的MASLD则没有得到任何改善。由此可见，补充R. torques能够缓解高脂肪饮食诱导的MASLD，再次证实了R. torques的关键地位。
小鼠实验证实R. torques的关键作用机制分析表明，坚持TRF方案之后，小鼠体内富集的R. torques会产生更多的代谢物，而其中发挥关键作用的是2-羟基-4-甲基戊酸（HMP）。HMP的“厉害之处”在哪呢？事实上，HMP是低氧诱导因子（HIF）-2α的内源性抑制剂，即在大量HMP的作用下，肠道中HIF-2α神经酰胺通路会受到抑制。具体来说，当肠道中HIF-2α水平降低之后，Neu3的表达随之被抑制，进而影响到神经酰胺的合成。先前的研究发现，神经酰胺能够调控体内参与脂肪酸转运、脂肪合成、炎症的基因表达；相反，HIF-2α神经酰胺通路遭到抑制后，下游的炎症细胞因子和肝细胞损伤会得到改善，减少了肝细胞内脂肪的堆积。基于上述发现，研究者表示，定植R. torques或者口服HMP补充剂都能对肝脏脂肪变性、炎症和纤维化起到保护作用，或将成为预防和治疗MASLD/MASH的有效手段。
机制图目前流行的轻断食方法有很多，除了本研究提出的“过5不食”之外，5:2间歇性禁食也是一种常见的轻断食模式，即每周5天自由进食，2天限制饮食。
那么，5:2轻断食法也能改善MASLD吗？这其中发挥关键作用的同样是R. torques-HMP轴吗？为了回答这个有趣的问题，研究者还招募了15名MASLD患者进行为期4周的5:2干预法。结果并不令人意外，患者的肝损伤指标和甘油三酯水平得到了改善，以及BMI也有所下降；不仅如此，其肠道菌群变化与TRF方案高度一致，即α-多样性略有增加，R. torques水平显著提升。当然，在4周的5:2间歇性禁食之后，患者体内的HMP水平也明显增加。其中，R. torques的丰度和HMP水平，均与肝脏脂肪变性指数呈负相关，前者的提高自然意味着后者的降低。上述发现证实，R. torques-HMP同样参与到5:2轻断食法介导的MASLD改善过程。
5:2轻断食法对MASLD的影响
综上所述，该研究证实，无论是“过5不食”TRF还是5:2轻断食法，都能够有效改善MASLD。而本研究首次提出了背后机制，即间歇性禁食能促进体内R. torques的生长，并通过HMP-HIF-2α-神经酰胺轴改善MASLD/MASH。
但需要注意的是，TRF真的百利而无害吗？TRF的禁食窗口应该限制在多长时间内呢？所有人都能长期坚持TRF吗？先前，来自上海交通大学的钟文泽博士提出了疑问：从长期来看，限时进食对健康的影响（包括全因死亡或心血管疾病导致的死亡）目前尚不明确。今年开展的美国心脏协会流行病学和预防 | 生活方式和心脏代谢健康科学会议上公布的最新研究给了人们“当头一棒”！这项涵盖超2万人的研究显示，限时进食并未显现出“延长寿命”的作用。更为“颠覆”的是，与每天在12-16小时进食的人相比，坚持16+8限时进食的群体死于心血管疾病的风险竟增加了91%。
https://newsroom.heart.org/news/8-hour-time-restricted-eating-linked-to-a-91-higher-risk-of-cardiovascular-death
研究者从2003-2018年度的美国国家健康和营养检查调查（NHANES）中收集到20,078名成年人的膳食模式信息，即在整个研究过程中，参与者被要求完成两次有效的24小时膳食调查。其中，该队列的平均年龄为48.5岁，男女比例1:1。
根据进食时间，全部参与者被分为5组，分别是<8小时、8-10小时、10-12小时、12-16小时及>16小时。接着，研究者采用多变量Cox比例风险模型，估计了全部样本和具体心血管疾病或癌症患者中，进食时间与全因/特定原因死亡率之间的关联。在中位数8年的随访期间，共记录到2797例全因死亡，包括840例心血管疾病死亡和643例癌症死亡案例。研究者惊讶地发现，遵循8小时进食+16小时禁食的间歇性禁食的人更有可能死于心血管疾病。具体来说，与每天进食时间控制在12-16小时的相比，遵循16+8轻断食的人死于心血管疾病的风险显著增加96%。而在本来就罹患心血管疾病和癌症的患者中，进食时间<8小时会大大增加心血管疾病死亡风险，分别升高106%和172%。即使每天进食时间延长到8-10小时，该人群死于心脏病或中风的风险仍会增加66%。此外，不同于先前得到的研究结论，本研究中并未观察到TRF带来的任何健康好处，包括没有降低全因死亡和癌症死亡率。也就是说，减肥界的老网红“16+8轻断食”是否真如之前说得那样高效且健康？还是要打一个问号。但有意思的是，研究者观察到，当进食时间超过16小时，癌症患者死于癌症的风险降低了54%。因此，钟文泽博士强调，不建议患者盲目跟风间歇性禁食法，尤其是心脏病或癌症患者。非但没有降低疾病死亡风险，甚至造成了相反的结果，可谓是“弄巧成拙”了。
综上，这项发表在美国心脏协会杂志American Heart Association上的研究强调，间歇性禁食具有短期益处，但长期来看可能并不利于健康。具体来说，相比于正常饮食时间，控制每日进食时间在8小时内，反而会增加心血管疾病的死亡风险，尤其是心血管疾病或癌症患者。当然，本研究也具有一定的局限性，比如：饮食信息来自患者的自我报告，可能会受到记忆的影响而产生偏差。所以还需要更多相关研究的开展，去进一步确认16+8轻断食带来的长期影响。因此，小编也想提醒大家：TRF更像是一把“双刃剑”，所以开始TRF之前的第一步，应该先评估一下自己的身体是否适合。
